Депрессия может быть результатом драматических переживаний, например потери близкого человека, работы, общественного положения. В таких случаях речь идёт о реактивной депрессии. Она развивается как реакция на некое внешнее событие, ситуацию. Согласно некоторым теориям, депрессия иногда возникает при чрезмерной нагрузке мозга в результате стресса, в основе которого могут лежать как физиологические, так и психосоциальные факторы. Но если психологические или соматические (см. ниже) причины депрессии отсутствуют или не очевидны, такая депрессия называется эндогенной, то есть как бы «происходящей изнутри» (организма, психики). Приблизительно в одной трети (около 35%) случаев манифестные депрессии возникают аутохтонно, то есть без каких-либо внешних воздействий. По структуре такие депрессии с самого начала являются эндогенными.
Моноаминовая теория связывает развитие депрессии с дефицитом биогенных аминов, а именно серотонина, норадреналина и дофамина.
У многих людей в бессолнечную погоду или у тех, кто находится в затемнённых помещениях, депрессия может возникать из-за отсутствия яркого света. Эту разновидность называют сезонной депрессией, ибо она наиболее часто наблюдается у больных осенью и зимой. Депрессия может явиться результатом побочного действия многих лекарств (например, леводопы, кортикостероидов, бензодиазепинов). Чаще всего такая депрессия быстро проходит самостоятельно или излечивается после отмены соответствующего препарата. Нейролептические депрессии (возникающие вследствие приёма нейролептиков) могут длиться от нескольких месяцев до 1,5 лет, протекают с идеями самообвинения и носят витальный характер. Причиной возникновения депрессии в некоторых случаях является и злоупотребление седативными или снотворными средствами, алкоголем, кокаином и другими психостимуляторами. Также депрессии могут быть соматическими или, точнее, соматогенными, то есть проявляться как следствие соматических заболеваний (например, болезни Альцгеймера, атеросклероза артерий головного мозга, черепно-мозговой травмы или даже обычного гриппа).